Безусловно, заболевания, протекающие с нарушением работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, привлекают все большее внимание сегодня. Болезнь Иценко— Кушинга не является исключением из правила.

Болезнь Иценко—Кушинга — это тяжелое мно-госимптомное нейроэндокринное хроническое заболевание, в патогенезе которого ведущая роль принадлежит поражению гипоталамо-ги-пофизарной области, а также нарушению регуляторных механизмов, контролирующих гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковую систему, клиническая картина которого обусловлена повышенной выработкой кортикостероидов (в частности, глюкокортикоидов) гиперплазиро-ванными под влиянием повышенной секреции АКТГ надпочечниками. Гиперпродукция глюкокортикоидов может быть следствием различных патогенетических изменений, однако клинические проявления при этом будут одинаковыми, так как они не зависят от причины, вызывающей гиперсекрецию кортикостероидов. У детей это заболевание протекает особенно тяжело, уродует внешность, приводит больного к инвалидности. Однако детям болезнь Иценко—Кушинга практически несвойственна. У подростков заболевание часто начинается в период полового созревания. Чаще всего данному заболеванию подвергаются женщины в возрасте 25—45 лет. Болезнь Иценко—Кушинга в общей популяции людей встречается у 0,1% населения и определяет развитие 0,5% всех случаев артериальной гипертензии. В 1932 г. X. В. Кушинг описал клиническую картину данного заболевания, однако еще раньше, в 1924 г., наш отечественный воронежский невропатолог Н. М. Иценко опубликовал свои наблюдения над больными. Наряду с ярко выраженными внешними проявлениями заболевания он обнаружил изменения в области серого бугра и в других отделах гипоталамуса. Предположения Н. М. Иценко о том, что поражение гипоталамической области является ведущим в развитии данного синдрома, полностью подтвердились. Именно поэтому данное заболевание справедливо называют «болезнь Иценко—Кушинга». Важно различать такие понятая, как болезнь и синдром Иценко—Кушинга. Последний термин применяют при опухолях надпочечников или при эктопированных опухолях различных органов (бронхов, поджелудочной железы, печени).

Причины развития

Следует отметить, что вопросы о причинах возникновения болезни Иценко—Кушинга не относятся к числу окончательно разрешенных. По мнению большинства ученых, данное заболевание может возникать под влиянием различных факторов, которые, в свою очередь, вызывают всевозможные изменения тканей и органов, приводя к развитию выраженных проявлений патологии. К факторам, оказывающим повреждающее действие, относят черепно-мозговую травму, воспалительные изменения головного мозга (включая и отдел гипоталамуса, продуцирующий кортиколиберин), всевозможные нейроинфекции. Развитие синдрома после энцефалита с поражением диэнцефальной сферы у больных наблюдается не часто.

Возможно возникновение заболевания при бронхогенном раке, раке вилочковой, щитовидной и поджелудочной желез, матки и яичников.

Также болезнь Иценко—Кушинга может проявляться при различных стрессовых ситуациях, при половом созревании, беременности, после рождения ребенка (что объясняется особой уязвимостью гипоталамических и других отделов ЦНС женского организма) и при других ситуациях, которые, в свою очередь, могут привести к нарушению контроля секреции АКТГ. Роль гипоталамуса при болезни Иценко—Кушинга неоспорима, так как изменяется выработка не только АКТГ, но и других гормонов. Уменьшение выработки соматотропного гормона у детей является первопричиной сильного отставания в физическом развитии, причем данная патология редко поддается коррекции. Особое значение в развитии и течении заболевания придается опухолям гипофиза и надпочечников, первичному раку зобной железы. Многие зарубежные ученые относят болезнь Иценко—Кушинга к патологиям гипофиза, развивающимся в виде аденомы из клеток, вырабатывающих АКТГ.

Патогенез, клиника и диагностика

На протяжении всей истории развития учения о болезни Иценко—Кушинга получены различные данные, существенно обогатившие знания об этой патологии. Однако многие вопросы, связанные с патогенезом заболевания, оставались невыясненными. Механизм развития синдрома Иценко—Кушинга до сегодняшнего дня представляется достаточно спорным явлением. Учение о патогенезе данного заболевания прошло длинный и трудный путь в своем развитии. Одни исследователи отдавали предпочтение функциональной значимости гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковой системы. Определяющей заболевание причиной, по их мнению, считается нарушение функций гипофиза или надпочечников. Другие исследователи не исключали возможность участия в развитии синдрома нарушения деятельности центральной нервной системы. На сегодняшний день большинство авторов склонны отдавать предпочтение гипофизарной теории формирования болезни Иценко—Кушинга, согласно которой она появляется вследствие макро- или микроаденомы гипофиза, вырабатывающего большой объем гормона АКТГ. Проведенные исследования установили, что при синдроме Иценко—Кушинга неизменно обнаруживается гиперкортизолизм (избыточная продукция гормона кортизола в организме человека). Соответственно все основные клинические проявления патологии связаны с гиперкор-тизолизмом. В современной медицине принято представление о том, что гипоталамус, аденогипофиз и кора надпочечников формируют единую функциональную систему, которая и определяет развитие синдрома Иценко—Кушинга. При избыточной выработке АКТГ надпочечники увеличиваются в размере и начинают усиленно синтезировать глюкокортикоиды. В результате происходят значительные гормональные сдвиги в организме больного. В гипоталамус начинают поступать нервные импульсы, которые стимулируют его клетки к огромной выработке особых веществ, активизирующих высвобождение АКТГ (адренокортикотропного гормона) в гипофизе. Таким образом, увеличение объема выработки АКТГ, которое происходит вследствие болезни, становится причиной двусторонней гиперплазии коры надпочечников, более значительной выработки кортикостероидов, которые, нарушая обмен веществ в организме, приводят в итоге к патологическим отклонениям (болезни Иценко—Кушинга). Безусловно, двусторонняя гиперплазия встречается довольно часто, однако может иметь место и мелкоузелковая гиперплазия коры надпочечников. Именно кора надпочечников под воздействием АКТГ секретирует в кровь повышенное количество стероидных гормонов, прежде всего кортизола. В результате реализуется развитие характерных синдромов заболевания. Секреция аденогипофизом АКТГ стимулируется за счет гипоталамуса. Таким образом и функционируют эти три составляющие, образуя единую систему. Гипоталамус, в свою очередь, структурно и функционально связан с корой головного мозга. При синдроме Иценко—Кушинга в функционировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы наступают существенные изменения. Например, это выражается не только в нарушении механизма обратной связи, но и в нарушении суточного ритма. Содержание 17-ОКС (оксикортикостеро-идных гормонов) в плазме крови в течение дня не снижается до тех величин, которые свойственны здоровым людям. Секреция кортизола повышена, а вместе с тем продолжает активно вырабатываться АКТГ.

Диагноз синдрома Иценко—Кушинга в выраженных формах не представляет затруднений, он основан на клинической картине и результатах лабораторного исследования. К тому же для него характерна довольно ярко выраженная симптоматика: ожирелое туловище при тонких конечностях, круглое красное лицо, короткая шея, задержка роста и полового развития
при преждевременном появлении полового оволосения, гипертония, остеопороз (в частности, изменение конфигурации позвонков по типу рыбьих позвонков, самопроизвольные переломы костей), нарушение жирового, белкового, углеводного и минерального обмена. Важно отметить, что различные клинические симптомы заболевания встречаются с различной частотой.

Различают 2 степени тяжести болезни Иценко— Кушинга:

– легкая форма с умеренно выраженными признаками при отсутствии осложнений;

– тяжелая форма, которая отличается выраженностью признаков и наличием осложнений (сердечно-легочная недостаточность, стероидный диабет, тяжелые психические расстройства).

В зависимости от скорости развития клинической симптоматики различают быстро прогрессирующее (гиперкортицизм развивается за 3—6 месяцев) и торпидное течение заболевания (от одного года и более). И наконец, по международной классификации болезней Всемирной организации здравоохранения, болезнь Иценко—Кушинга бывает следующих видов: неуточненная, ятрогенная, идиопатическая, гипофизарного происхождения, эктопический АКТГ-синдром, гиперсекреция кортизола.

При перечислении жалоб, приводящих больного на прием к врачу, наверное, необходимо выделить общую слабость из-за быстрой утомляемости, множественные изменения на коже. Более редки жалобы, связанные с наличием язвы желудка, мочекаменной болезни. Таким образом, жалобы на замедление возрастных темпов роста и полового развития у детей и подростков в сочетании с ожирением при сохраненном нормальном умственном развитии должны привести врача к подозрению о наличии у пациента болезни Иценко—Кушинга. У многих детей и подростков может не быть явного центри-петального распределения жира и при наличии заболевания. Подозрение усиливается лишь при сочетании жалоб на общую слабость и быструю утомляемость с центрипетальным распределением жира и характерными изменениями кожи и ее придатков. Кожа у больных очень тонкая, через нее просвечивает подкожное сосудистое ложе, отчего кожные покровы приобретают баг-рово-цианотичную окраску (особенно на лице). Можно заметить мраморный или сетчатый сосудистый рисунок кожи. Для таких больных обычен гипертрихоз (повышенное оволосение) на лице, груди и спине, который возникает при воздействии избытка андрогенов, образование которых резко увеличивается при опухолях надпочечника и, например, опухоли яичников. У детей повышенное оволосение появляется на лбу, щеках, лобке, спине и в поясничной области. Очень часты грибковые поражения кожи и ногтей на кистях и стопах. Важно отметить, что у детей и подростков с синдромом Иценко— Кушинга вследствие высокого возрастного обмена веществ катаболические процессы в коже гораздо меньше выражены, чем у взрослых, а это, в свою очередь, очень сильно затрудняет клиническую диагностику заболевания. Что касается ожирения, то избыточное накопление жира встречается у 60—90% больных с данным синдромом, причем при болезни Иценко—Кушинга масса жировой ткани гораздо выше, чем у больных с обычным ожирением, формируется неправильная локализация в организме жировых клеток: преимущественно на животе, лице, спине, плечах, шее, молочных железах, в области ключиц. Лицо приобретает характерные одутловатые формы, наблюдается гиперемия кожи щек. Причина ожирения при синдроме Иценко—Кушинга кроется в явлении гиперсекреции (избыточной выработки) гормона кортизола, который способствует повышению аппетита, а также увеличивает образование глюкозы, которая, безусловно, необходима для синтеза жиров. На поверхности живота, плеч и других поверхностях формируются характерные разводы всевозможной окраски — стрии. Они являются результатом растяжения кожи от повышенного отложения жира. Цвет стрий определяется цветом сосудов, располагающихся непосредственно под кожей. При этой болезни формирование стрий происходит и по причине патологического нарушения обмена белка, вследствие чего кожные покровы приобретают повышенную чувствительность и легко травмируются (по причине атрофии эпидермиса и соединительной ткани). Любые раны крайне медленно заживают, а это является источником различных послеоперационных осложнений. Часто встречается отек нижних конечностей, однако его причиной является не сердечная недостаточность, а повышенная проницаемость капилляров. Очень редко встречаются спонтанные разрывы сухожилий. Также одним из ранних признаков проявления данного заболевания у детей и подростков является замедление возрастной скорости роста. Наряду со снижением анаболических процессов белкового синтеза и повышением катаболизма происходит отставание роста костей в длину. Рост и диффе-ренцировка костей предплечий у детей с синдромом Иценко—Кушинга в среднем отстают на 3 года. Кортизол, уменьшая синтез коллагена, стимулирует выведение кальция из кости. Кроме того, сильно снижается всасывание кальция в кишечнике и увеличивается его потеря с мочой. После успешного лечения заболевания улучшение восстановительных процессов наблюдается вначале в нижних конечностях, поясничных позвонках, постепенно распространяясь кверху. Такие процессы интенсивнее происходят у детей и подростков.

Неотъемлемым симптомом болезни Иценко— Кушинга являются диффузные атрофические процессы в поперечно-полосатой мускулатуре, которые возникают в результате уменьшения количества аминокислот в мышцах.

Особенно ярко это можно отметить на примере мышц голени в положении стоя. Уменьшена сила мышц верхних конечностей. Проявление мышечного гипотонуса может протекать настолько сильно, что больной не в состоянии без дополнительной помощи подняться на ноги из положения сидя. Атрофия мышц передней брюшной стенки ведет к увеличению размеров живота. У больных с выраженной симптоматикой синдрома нередко проявляются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. На это указывают множественные нарушения гемодинамических параметров. Именно они и являются основной причиной летального исхода у больных с синдромом Иценко—Кушинга. У некоторых проявляется тахикардия, являющаяся результатом повышенной активности симпатоадреналовой системы. Возможна приглушенность сердечных тонов. При длительном течении болезни Иценко—Кушинга обнаруживаются изменения, свидетельствующие о снижении сократительной способности миокарда (мышечной ткани сердца). Еще одним проявлением данного заболевания можно по праву считать артериальную гипертензию. Причем отмечено, что повышение артериального давления при синдроме более характерно для детей, а не для взрослых. Как правило, артериальная гипертензия носит стабильный характер. Во врачебной практике отмечено повышение систолического давления до 220—225 мм рт. ст. и диастолического до 130—145 мм рт. ст. Здесь главная роль принадлежит кортикостероидам. При помощи последних происходит повышение уровня натрия в организме и количества воды в стенках аргериол, причем одновременно уменьшается их просвет. Все это и приводит к гипертензии, которая при длительном течении способствует гипертрофии левого желудочка и развитию сердечной недостаточности, а также нарушению сердечного ритма. Данный синдром нередко возникает по причине измененного углеводного обмена (вследствие большого количества глю-кокортикоидов). Они способствуют развитию гипергликемии. Несмотря на гипергликемию, уровень инсулина в сыворотке крови также повышен. Отмечено выявление у больных с данной патологией сахарного диабета (у 15—35% больных) или толерантности к глюкозе диабетического типа (у 20—90% больных). Имеются малочисленные примеры определенной наклонности таких больных к пневмониям, их абсцеди-рованию и более тяжелому течению. У больных описаны гингивиты, расшатывание и выпадение зубов, атрофия и кровоизлияние в губчатое вещество верхне- и нижнечелюстных костей. Имеются сведения о снижении выработки желудочного сока и кислотообразующей функции желудка. При рентгенологическом наблюдении обнаруживается отек слизистой оболочки и подслизистой ткани желудка, а также гастрит. К тому же у больных наблюдаются пилороспазм, снижение моторной функции кишечника, гипотония, ослабление сократительной способности мышечного слоя кишечника. Поражения почек и мочевыводящих путей при болезни Иценко-—Кушинга очень разнообразны и встречаются довольно часто. У больных диагностируют нарушения со стороны функционирования выделительной системы (почек), проявляющиеся в альбуминурии, гематурии, цилиндрурии. Наблюдается также и уменьшение концентрационной способности почек. Обнаруживаются патологические изменения в анализах мочи, в выделении фенолсульфафталеина, в пробах на концентрацию мочи. У других обследованных наблюдается мочекаменная болезнь, сопровождающаяся хроническим, вялотекущим пиелонефритом. Возникновение камней в почках происходит вследствие остеопороза костной системы и повышенного выведения с током мочи фосфатов и кальция, что способствует формированию фосфатных иоксалатных камней. Кроме гиперкортицизма, у больных с болезнью Иценко—Кушинга очень часто выявляются расстройства функционирования других желез внутренней секреции. Изменения со стороны половых желез являются, как правило, обратимыми. У мальчиков наблюдается недоразвитие яичек и полового члена, у девочек тормозится развитие молочных желез и становление менструального цикла. В большинстве случаев нарушение менструального цикла является одним из первых признаков заболевания. Что же касается гематологических изменений, многие авторы отмечают наличие эритроцитоза в активной форме заболевания. Почти у половины наблюдаемых проявляется повышение количества лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови. Отмечается полицитемия и увеличение показателей гемоглобина в общем анализе крови, что происходит по причине слишком большого уровня мужских гормонов (андрогенов). Также примерно у 50% страдающих болезнью Иценко—Кушинга встречаются всевозможные нарушения психики разной степени выраженности и тяжести. Иногда они даже предшествуют различным физическим проявлениям заболевания Иценко—Кушинга. Наиболее частыми расстройствами являются депрессия, маниакальное состояние, параноидное состояние, нарушение памяти, наблюдаются эйфория, расстройства сна или депрессивные состояния, раздражительность, эмоциональная неустойчивость и иногда психозы. Депрессия приобретает более выраженный характер при повышении массы тела больного. Требуется тщательное наблюдение за такими больными вследствие предотвращения попыток суицида. Наряду с определением всех вышеперечисленных симптомов при постановке окончательного диагноза прежде всего следует применить лабораторные методы исследования, которые позволяют зафиксировать повышенную функцию коры надпочечников, т. е. гиперкортицизм. К подобным тестам относится, например, определение скорости секреции кортизола, содержания кортикостероидов в плазме, выделения с мочой суммарных 17-ок-сикортикостероидов, определение концентрации в плазме кортикотропина и др. При проведении пробы с АКТГ, например, у больных детей наблюдается значительное повышение в крови и выделение с мочой 17-оксикортикостерои-дов (при наличии опухоли надпочечника содержание 17-ОКС в суточной моче при введении этих веществ не изменяется). За счет действия дексаметазона происходит снижение секреции гидрокортизона и андрогенов надпочечников. Метапирон, в свою очередь, приводит к нарушению синтеза гидрокортизона и кортикостерона. В результате в крови и моче наблюдается повышение выделения промежуточных продуктов гидрокортизона и кортикостерона. Если после пробы с метапироном у ребенка повышается выделение с мочой суммарных 17-оксикортикосте-роидов, следовательно, в таком случае мы имеем дело с болезнью Иценко—Кушинга. По данным сцинтиграфии надпочечников, после введения 19-йод-холестерина выявляют гипертрофию контуров обоих надпочечников, а при наличии опухоли — одного надпочечника. В анализе крови отмечается полицитемия, лимфоцитопения, эозинопения и нейтрофильный лейкоцитоз. Содержание электролитов в сыворотке крови часто колеблется в пределах нормы (кроме калия, содержание которого в сыворотке крови понижено) , а в тяжелых случаях наблюдается гипока-лиемический алкалоз и гипернатриемия. К тому же необходимо проведение гормональных проб, сущность которых заключается в следующем: сначала больные сдают кровь на гормоны (кортикостероиды) , затем принимают лекарство (де-ксаметазон, синактен и др.) и спустя некоторое время сдают анализ повторно. Для полноценного диагностического исследования необходимо выяснение характера нарушений циркадной деятельности гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы. Необходимо проводить определение связывающей способности тран-скортина (белка, связывающего кортизол и переводящего его во временно неактивное состояние). Для подтверждения диагноза болезни Иценко—Кушинга необходимо выявить повышенную секрецию АКТГ и кортикостероидов.

Радиоиммунологический способ ис-следования крови выявляет незначительное увеличение уровня гормона.

При присутствии в истории болезни аденомы гипофиза повышение этого гормона приобретает значительный характер. Однако наряду с АКТГ в плазме крови лиц с синдромом Иценко—Кушинга отмечают наличие всевозможных пептидов, например /3- и д-липотрофинов. В отличие от АКТГ эти пептиды являются более стабильными, и их уровень в плазме практически не изменяется. Поэтому определение их повышенного содержания в плазме крови является важным диагностическим признаком наличия болезни Иценко—Кушинга у пациента. Уровень кортизола в плазме крови при наличии подобного синдрома тоже значительно увеличен. Важную роль играют специальные функциональные пробы со стимуляцией и подавлением деятельности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (метапироновая проба, дексаметазо-новые пробы (проба Лиддла), инсулинотолерантный тест, проба с кортикотропин-рилизинг-фактором, проба с лизин-вазопрессином, проба с кортиколиберином), а также другие специальные методы исследования, обеспечивающие топическую диагностику изменений в надпочечниках. В спорных ситуациях для выявления наличия эндогенного и функционального ги-перкортицизма осуществляют малую пробу с де-ксаметазоном. Отрицательная малая проба с де-ксаметазоном и положительная большая проба позволяют поставить диагноз опухоли гипофиза. С помощью рентгенологического обследования выявляется остеопороз костей скелета. За предыдущее десятилетие принципы и способы выявления и последующей терапии синдрома Иценко—Кушинга претерпели сильные изменения, что в первую очередь произошло вследствие появления новейших разработок визуализации гипофиза и надпочечников. Так, полезные сведения о состоянии надпочечников могут быть получены при радиоизотопном и ультразвуковом исследовании. К тому же широко применяются ангиографические исследования и компьютерная томография. Эти методы позволяют выявить опухоли в тех случаях, когда все другие методы исследования дают отрицательные результаты, а также установить точную локализацию опухоли, ее размеры, направление роста и взаимоотношение с окружающими тканями. Присутствие микроаденомы, свойственной синдрому Иценко—Кушинга, обнаруживается только путем применения компьютерной томографии или томографии, основанной на магнитно-ядерном резонансе. Для исследования состояния надпочечников применяется арте-рио- и венография, однако проведение данного теста в связи с пониженной сопротивляемостью организма инфекциям у таких больных связано с определенным риском. Болезнь Иценко—Кушинга обязательно разграничивают от ожирения. Для этих целей необходимо изучение содержания гормонов в крови и экскреции их с мочой, включая проведение пробы с дексаметазоном, метапироном (у больных ожирением они дают такие же результаты, как и у здоровых людей). Также у больных с ожирением наблюдается умеренная артериальная гипертензия, нарушение углеводного обмена, а иногда и умеренный гирсутизм; стрии белого и очень редко розового цвета, кожа не истончена, отсутствует атрофия мышц. Ожирение равномерное. Помимо всего прочего, требуется производить строгое разграничение (т. е. дифференцировать) заболевание Иценко—Кушинга с гипоталамическим синдромом, развивающимся в период полового созревания. При наличии этого синдрома у больных отмечается увеличение жировой ткани, высокий рост, незначительное повышение артериального давления, патологические изменения в ежемесячных менструациях, иногда даже нарушение углеводного баланса в организме.

Лечение

Лечение болезни Иценко—Кушинга у детей, как и у взрослых, является очень сложной проблемой. Болезнь Иценко—Кушинга сопровождается снижением устойчивости организма к инфекциям, и, если не проводится лечение, около 50% больных детей умирают от сопутствующих заболеванию инфекций. Поэтому очень важно своевременно проводить диагностику и как можно скорее начинать проводить эффективную терапию данного синдрома. Лечение при наличии данного заболевания советуют осуществлять под присмотром персонала отделения эндокринологии. Для каждого больного с данным синдромом должен быть подобран свой метод лечения, который оказался бы единственно нужным и окончательным. Главным показателем того, какое именно лечение является предпочтительным, считается в первую очередь год рождения пациента, характер течения болезни, показатели границ аденомы гипофиза, наличие или отсутствие ее увеличения и др. Очевидно, что при болезни Иценко—Кушинга лечение направлено на стабилизацию секреции АКТГ и кортизола. Таким образом, основной целью лечения детей с этой болезнью является запуск обратного механизма, т. е. снижение основных проявлений. Главной целью становится: стабилизация показателей кортизола и АКТГ в плазме крови, а также уравновешивание их суточного обмена и стабилизация показателей кортизола в суточной моче. Если у пациента через 6 месяцев после полной ремиссии заболевания повторно развивается клиническая и гормональная картина, характерная для данного недуга, и имеется продолженный рост аденомы гипофиза, то это состояние считается рецидивом. В середине XX в. единственным методом лечения данного заболевания было рентгеновское облучение межуточно-гипофизарной области. Лучевая терапия в настоящий момент считается наиболее часто встречающимся способом лечения данной патологии. Эффективность подобной терапии основана на непосредственном влиянии на определенный очаг поражения, т. е. гипофиз. В настоящее время наряду с рациональным облучением широко используется медикаментозное, комбинированное (лучевая терапия в сочетании с односторонней или двусторонней адреналэк-томией) и хирургическое лечение. Безусловно, каждый метод имеет показания и противопоказания в той или иной конкретной клинической ситуации. Однако, несмотря на успехи в терапии болезни Иценко—Кушинга у детей, многие из них остаются инвалидами. Рентгенотерапия проводится по дробно-интенсивной методике возрастающими дозами. Рентгеновское облучение эффективно лишь в 50% случаев, оно дает выраженный эффект только у небольшой части больных в самом начале заболевания. При применении у-терапии наблюдается незначительное количество побочных эффектов, но лечебный эффект лишь немного превышает таковой от проведения рентгенотерапии. Обычно после проведения курса у-терапии больным назначают резерпин — 1 мг в сутки в течение 4—6 месяцев. В последние годы облучение гипофиза осуществляется с помощью особых «протонных пучков». Подобный способ называют радиохирургией аденом гипофиза. Он является более щадящим, чем рентгено- иу-терапия, а также более эффективным. Однако он применяется только для лечения больных при выявлении у них эн-доселлярных аденом гипофиза (причем размеры турецкого седла не должны превышать 15 мм в диаметре), и его не рекомендуется использовать для лечения детей младше 8 лет. У больных 10—25 лет при незначительных изменениях в организме и малой гипертрофии гипофиза назначают терапию с первичным применением протонного облучения гипофиза. Эффективность протонного облучения можно адекватно оценивать только лишь через 8—12 месяцев после облучения. К преимуществам протонного облучения врачи относят: необходимость лишь единственной процедуры, дающей максимальную эффективность при минимальных изменениях со стороны близлежащих тканей, а также наименьший риск формирования последующих осложнений. Протонотерапия как автономный способ терапии болезни Иценко—Кушинга дает особенно хорошие и быстрые результаты в молодом возрасте, с незначительной гипертрофией гипофиза и при отсутствии осложнений заболевания. Еще один метод лечения болезни — это д-терапия (в таком случае облучение проводится с помощью д-аппарата, в котором источником ионизирующего излучения является кобальт), но ее нельзя использовать как единственный способ терапии. Помимо всех перечисленных способов лучевой терапии, часто применяется имплантация радиоактивных металлов (иттрия или золота) непосредственно в сосредоточение аденомы. Рассасывание новообразований гипофиза нередко происходит после воздействия на них очень низких температур (криохирургия). При проведении данного вида лечения необходимо уделять большое внимание правильному питанию ребенка. Больным детям рекомендуется белково-овощная диета, разгрузочные дни, прием пищи с достаточным содержанием витаминов и минеральных веществ, а также занятия лечебной физкультурой и прием анаболических препаратов при выраженном остеопорозе. К тому же проводится симптоматическая терапия препаратами калия, антидепрессантами, седативными средствами. Медикаментозное лечение назначается либо как самостоятельный способ терапии, либо как дополнительный (например, к лучевой терапии). Ее преимущество — отсутствие необратимых последствий, безусловно, при правильном подборе доз используемых препаратов. Медикаментозная терапия назначается при нормальном состоянии организма, без резких проявлений заболевания и новообразований в структуре гипофиза. Лекарственное лечение больных с синдромом Иценко—Кушинга направлено на снижение секреции в кровь гормонов кортикотропина или кортизола. Однако обычно препараты вызывают улучшение состояния больного только во время их использования, от заболевания они не излечивают. Медикаментозное лечение состоит в назначении лекарственных средств, снижающих образование АКТГ, и блокаторов биосинтеза стероидных гормонов в надпочечниках. К препаратам, снижающим активность секреции гормонов аденогипофиза, относятся: дифенин, резерпин, вальпроатнатрия, у-аминомасляная кислота, антисерото-ниновые препараты: ципрогептадин (перитол, дезерил) и метерголин; парлодел (бромкрип-тин). Основным побочным действием является изменение аппетита и повышенная сонливость. Лечение показано детям с болезнью Иценко— Кушинга при их подготовке к операции на гипофизе или надпочечниках. Парлодел также применяется для лечения данного синдрома, однако эффективность такой терапии невелика. К бло-каторам функции коры надпочечников относят: хлодитан, трилостан, аминоглутетимид (элип-тен, ориметен) и его производные (мамамит), производные кетоконазола. Хлодитан является стойким препаратом, он длительно сохраняется в жировой ткани больного (даже через 22 месяца после прекращения терапии). Стандартная доза 5—6 г, которая принимается в течение 48— 50 дней, переносится хорошо. Повышение дозы может вызвать анорексию, рвоту, диарею и другие побочные эффекты. Основным отрицательным проявлением хлодитана считается его значительная токсичность, вследствие чего многим пациентам приостанавливают лечение, даже не проведя и половины основного курса.

Назначение терапии хлодитаном недопустимо у женщин репродуктивного возраста, планирующих в ближайшем будущем (4—6 лет) родить ребенка.

Трилостан, напротив, обладает менее выраженными терапевтическими свойствами, хотя и применяется для лечения синдрома Иценко—Кушинга наравне с другими препаратами. Суточная доза — 30 мг 4 раза в день. Дозировку постепенно увеличивают под контролем врача. В случае применения аминоглутемида лишь у 42% больных наблюдались клиническое улучшение состояния и нормализация биохимических показателей крови. В первые 10 дней после приема препарата возможно появление сыпи как побочного эффекта. Данными исследований достоверно подтверждено, что комбинированное лечение кетоконазолом и аминоглутеми-дом способствует особенно сильной атрофии и ухудшению функции надпочечников. В лечении болезни наиболее быстрый и выраженный положительный результат дает назначение гормонотерапии (эстрогенов). В качестве медикаментозных средств применяются препараты нестероидного ряда (амфенон, метапирон), по механизму угнетающие функционирование коры надпочечников и нарушающие синтез гидрокортизона. Однако у детей амфенон широкого применения не получил, так как при длительном приеме он оказывает токсическое воздействие на печень, почки и нервную систему. В отличие от амфенона токсичность метапирона очень небольшая, а это позволяет широко его использовать для лечения болезни Иценко—Кушинга, Курс лечения колеблется от 2-х до 60 месяцев. Производные имидазола — кетоконазол и это-мидат также нашли широкое применение в лечении данного синдрома. Первый препарат долгое время использовался в качестве антимикоти-ческого (противогрибкового) средства, однако позже было доказано, что кетоконазол способен снижать содержание кортизола в крови путем блокирования синтеза холестерина. Этомидат также угнетает синтез кортизола, при внутривенном введении он очень быстро снижает уровень кортизола в сыворотке крови. Важно отметить, что все вышеперечисленные препараты используются для лечения болезни Иценко—Кушинга в комплексе с различными видами лучевой и оперативной терапии. Болезнь Иценко—Кушинга — это очень тяжелое заболевание, основной характерной чертой которого является его неизбежное прогрессирование. Прогноз при этом заболевании зависит от длительности, тяжести заболевания и возраста больного и считается не всегда благоприятным. Раннее обнаружение болезни прогнозирует наиболее благоприятный результат от назначаемого лечения. Прогноз неблагоприятен при наличии такой патологии, как новообразование зобной железы; улучшается при его локализации лишь в межуточном пространстве. Поэтому при длительно и тяжело протекающей болезни детям показано оперативное лечение. Хирургические вмешательства на надпочечниках считаются наиболее тяжелыми в проведении и достаточно опасны. Особенно велика опасность развития осложнений в раннем послеоперационном периоде. Показаниями к хирургическому вмешательству являются быстро прогрессирующее течение заболевания, а также отсутствие эффекта от консервативных методов лечения. Оно дает довольно быстрый клинический эффект, однако приводит детей к хроническому гипокортициз-му, по поводу которого они должны пожизненно использовать заместительную глюкокортикоид-ную терапию. Одно- или двусторонняя адреналэктомия должна применяться только в комбинации с лучевой терапией. Очень часто после проведения двусторонней адреналэктомии у пациентов развивается хроническая надпочечниковая недостаточность. На сегодняшний день повсеместно применяется транссфеноидальная аденомэктомия (считается наиболее безопасной и эффективной). Ее внедрение в клиническую эндокринологию открыло новую эпоху в лечении болезни Иценко—Кушинга. Назначение применения аденомэктомии производят при наличии строгих и четких границ новообразования гипофиза. Недопустимо использование данного метода при наличии последней степени тяжести заболевания или при обнаружении неблагоприятно прогнозируемых соматических отклонений. Данный вид лечения болезни Иценко—Кушинга может быть проведен повторно в любые сроки после проведенного ранее нейрохирургического вмешательства, а также при рецидиве опухоли гипофиза. По мнению большинства ученых, аденомэктомия в последующие годы должна приобрести особенную популярность благодаря быстрому и благоприятному эффекту (у большинства успешно прооперированных больных отмечается улучшение самочувствия, уменьшение аппетита, головных болей и снижение основных клинических проявлений болезни, т. е. снижение артериального давления, снижение массы тела, а также снижение уровня кортизола в плазме крови и в суточной моче), отсутствию необходимости в длительном заместительном лечении и недлительному реабилитационному периоду. Окончательная оценка эффективности аденомэктомии проводится не раньше чем через 6 месяцев после операции. В последние годы широко применяют метод деструкции надпочечных желез, обычно в сочетании с лучевой терапией или аденомэктоми-ей. Осложнения, связанные с хирургическим вмешательством на надпочечниках, можно разделить на 2 группы; операционные и послеоперационные. К наиболее часто встречающимся операционным осложнениям относятся вскрытие полости брюшины, вскрытие плеврального синуса, кровотечение из центральной вены надпочечника и нижней полой вены. Ранние послеоперационные осложнения: распространенное нагноение операционной раны, ограниченное нагноение операционной раны, острая сердечно-сосудистая недостаточность, постинъекционный абсцесс и т. д. Однако такие дети не могут жить полноценной жизнью, как их сверстники. Вследствие большой слабости и быстрой утомляемости для них тяжела полная школьная нагрузка. Дети плохо растут, мальчики не развиваются в половом отношении. В дальнейшем многие заболевшие дети становятся инвалидами. При продолжительном течении болезни у пациентов нередко не проходят патологические отклонения в сердечно-со-судистой и костной системах, требующие специальной терапии. Помимо снижения уровня гормонов, врачи занимаются и лечением клинических проявлений болезни. Так, например, при выраженном ожирении больному назначается диета с ограничением потребления углеводов, трийодтиронин, иногда диуретические препараты. Для лечения артериальной гипертензии используют гипотензивные препараты, для лечения сахарного диабета — специальные сахароснижающие препараты, при остеопорозе больному назначаются препараты витамина В или рыбий жир. Для лечения других проявлений болезни Иценко—Кушинга используют мочегонные средства, а также сердечные гли-
козиды. К тому же у некоторых больных после тотальной адреналэктомии возникает опухоль гипофиза. В лечении болезни Иценко—Кушинга важное значение придается хирургическому вмешательству на надпочечниках в сочетании с неоперативными методами. Иногда положительных эффектов добиваются при использовании комбинированного лечения — односторонней тотальной адреналэктомии с дальнейшей рентгенотерапией или медикаментозным лечением. Наблюдения доказывают, что с помощью эмболизации сосудов надпочечника можно устранить гиперфункцию его коркового слоя и избежать супраренэктомии. Данное наблюдение является примером эффективного лечения болезни Иценко—Кушинга путем комбинированной терапии — эмболизации артериальной системы одного надпочечника и хирургического удаления другого. При назначении дальнейших курсов лечения у пациентов отмечается значительное падение массы тела. При этом наблюдается видимое улучшение физического и психического здоровья.